Dit is Leaders in Life Sciences, een podcast waarin we op zoek gaan naar het verhaal achter de mens. We praten met leiders van nu en later over wat hun drijft, hun carrière en privéleven. Want door naar elkaar te luisteren komen we als individu en als sector verder. We willen onze partners hartelijk bedanken voor hun steun, dat zijn Pivot Park, Pedersen & Partners en Johnson & Johnson Innovative Medicine. Te gast in deze aflevering, Inez de Greef. Uw host is Henk Jan Out.
Henk Jan Out
Van harte welkom bij onze podcast Leaders in Life Sciences. Onze gast vandaag is Inez de Greef. Inez studeerde medische biologie in Amsterdam en promoveerde in de farmacologie in Leiden. Douwe Breimer was een van haar promotoren, en hem hadden we onlangs hier te gast in de podcast. Al snel realiseerde zij zich dat haar hart bij het bedrijfsleven ligt, en ze ging naar België, naar Thibautek, later overgenomen door Johnson & Johnson, en werkte vooral op het gebied van hiv-medicatie. Daarna ging ze naar wat toen heette Kinesis Pharma Consultancy, voornamelijk op het gebied van vroege geneesmiddelontwikkeling. In 2010 was zij een van de oprichters van 3D PharmXchange en daarnaast CEO van Treeway, een start-up die zich richt op medicatie voor ALS, amyotrofische laterale sclerose. Alleszins reden om met haar te spreken in deze podcast. Welkom Inez, fijn dat je hier bent in het Pivot Park. Je bent wel bekend hier, hè?
Inez de Greef
Ja, dankjewel in ieder geval voor de uitnodiging. Heel leuk om een keer hier te zijn en in dit kamertje te zijn.
Henk Jan Out
Want je hebt een kantoor hier, toch?
Inez de Greef
Pivot Park ken ik goed. 3D Pharmisies heeft hier een kantoor, inderdaad.
Henk Jan Out
En hoeveel mensen zitten daar op het kantoor?
Inez de Greef
Nou, ons bedrijf bestaat uit 30 mensen, dus we hebben 30 medewerkers. We hebben kantoor in Tilburg, dat is eigenlijk het hoofdkantoor, Amsterdam en Oss, dat is Pivot Park. Dus hier is meer een flex office waar mensen heen kunnen gaan als ze met klanten, dus de klanten van Pivot Park, moeten praten of gewoon zelf hier willen werken.
Henk Jan Out
Daar komen we er zo meteen nog wel even op terug. Maar laten we gewoon even helemaal bij het begin beginnen. Je hebt medische biologie gestudeerd. Waarom ben je in die kant gaan studeren?
Inez de Greef
Ja, toen ik klein was, wilde ik graag detectieve worden. Ik wilde graag moorden oplossen. En daarna wilde ik geneeskunde studeren. Ik dacht, nou, mensen beter maken. Ik dacht, de combinatie van onderzoeker zijn en mensen beter maken, dat was toch wel het idee van medische biologie. Dus meer de onderzoekende kant van de geneesmiddelen.
Henk Jan Out
Maar niet echt de geneeskunde?
Inez de Greef
Niet echt de geneeskunde, nee, nee, het is echt het onderzoek wat ik het meest interessant vond op dat moment.
Henk Jan Out
En ja, toen ben je afgestudeerd, en toen ben je niet meteen naar het bedrijfsleven gegaan, wat ik al aan het begin aangaf, dat daar je hart ligt, maar je bent eerst gepromoveerd. Dus je had inderdaad die wetenschappelijke interesse, die prevaleerde op dat moment.
Inez de Greef
Ja, twee dingen. Ik was ook volgens mij net 22 dat ik was afgestudeerd, dus nog best wel jong ook. En ik dacht wel dat een verdieping nog wel goed was, en ik wilde graag iets meer richting het geneesmiddelenonderzoek. Dus bij medische biologie had ik meer de neurobiologische kant gekozen en bij de vakgroep farmacologie in Leiden, onderdeel van het Leiden Academic Center for Drug Research, kwam het geneesmiddelaspect wat meer naar voren. Dus ja, dat was de reden dat ik wilde promoveren.
Henk Jan Out
Maar dus toen had je al veel interesse voor het geneesmiddel?
Inez de Greef
Ja, dat is wel de rode draad in mijn carrière, denk ik, op dit moment.
Henk Jan Out
Toen heb je in Leiden, ben je gepromoveerd bij Douwe Breimer. Wat ik al zei, die is onlangs te gast geweest. Dat moet echt heel mooi geweest zijn, denk ik.
Inez de Greef
Ja, ik heb daar echt enorm veel geleerd. Mijn co-promotor was Bert de Boer, op het gebied van de bloed-hersenbarrière. Daarnaast bij Meindert Danhoff, die veel werkte aan het maken van wiskundige modellen om het effect van geneesmiddelen te voorspellen in dieren en mensen. En die combinatie maakt het heel aantrekkelijk. Ik denk, Douwe Breimer is echt een leider. Die geeft veel vrijheid en kan met weinig woorden veel sturing geven. Dus ja, die heeft heel veel voor mij betekend.
Henk Jan Out
En waar ging je proefschrift over?
Inez de Greef
Geneesmiddelentransport over de bloed-hersenbarrière. Dus je moet zien dat de hersenen uiteindelijk toch een beetje een afgezonderd gebied is in het lichaam, waar niet alle geneesmiddelen makkelijk heen kunnen. Die moeten over een barrière heen, en daar ging mijn promotieonderzoek over.
Henk Jan Out
Dus hersenen dus. We komen er zo meteen nog wel even op terug. Met Treeway en dergelijke, bij interesse voor neurologische aandoeningen. Is dat altijd zo geweest, lijkt het?
Inez de Greef
Niet per se. Ik denk dat uitdaging de rode draad is in dit. Ik denk, hersenziektes zijn over het algemeen heel moeilijk te behandelen. Het is heel moeilijk om een gebaand pad te volgen.
Maar zoals ik al zei, of zoals je net al zei, mijn eerste geneesmiddelen waar ik aan werkte, waren hiv-geneesmiddelen. En daartussen heb ik ook andere indicaties gedaan. Dus het is niet per se de hersenen, maar de uitdagingen, dat spreekt me wel het meeste aan.
Henk Jan Out
Goed, gepromoveerd. Dus je kon ergens een postdoc gaan doen in het buitenland. Dat trok je niet aan?
Inez de Greef
Ja, nou goed, dat vroeg Douwe natuurlijk wel, of ik niet naar de US wilde om daar te postdocen. Maar ik zag wel dat het ontwikkelen van geneesmiddelen is wel iets wat je met meer mensen tegelijk moet doen. Dus echt kijken naar welke expertise heb je nodig om een geneesmiddel te ontwikkelen. Dus echt in een team werken, dat zag ik wel dat dat nodig is om een geneesmiddel te ontwikkelen, en daarom ben ik ook wel naar de industrie gegaan en iets minder de verdieping gezocht die mogelijk is bij een postdoc
Henk Jan Out.
En hoe ben je toen terechtgekomen bij TiboTech?
Inez de Greef
Nou, ik werkte tijdens mijn promotieonderzoek al aan hiv-geneesmiddelen, omdat die ook moeilijk over de bloed-hersenbarrière gaan.
Henk Jan Out
En wat voor stadium? Toen was het toch allemaal niet zo…
Inez de Greef
Nee, dat was in de tijd dat er alleen nog maar monotherapie was. Dus hiv was op dat moment een ziekte waar patiënten aan overleden. En toen kwam net een beetje de cocktailtherapie op, maar die was nog niet in de kliniek.
Henk Jan Out
De combinatie van diverse middelen.
Inez de Greef
De combinatie van verschillende middelen inderdaad. En ik wist dat Tibotec daaraan werkte. Dus dat was Paul Stoffels. Die werd later ook de CEO van Janssen Pharmaceutica. Die is ook hier in de podcast geweest, kan ik me herinneren, toen hij Galapagos CEO was. Die was daar de CEO. En aangezien ik veel verstand had, of redelijk wat verstand had van de farmacokinetiek, ben ik daar gaan werken in de klinische afdeling. En het was ontzettend inspirerend, omdat daar eigenlijk op dat moment maar 20 mensen werkten in de geneesmiddelontwikkeling. En de eerste proteaseremmer, dus een van die middelen die bij die cocktails gebruikt worden, die ging toen naar de kliniek. En daar ben ik bij betrokken geweest vanaf het begin van de eerste klinische studie tot en met de latere klinische studies, waarbij eigenlijk werd aangetoond dat die hiv-geneesmiddelcocktailtherapie ontzettend effectief was bij hiv-patiënten. En het meest inspirerende was ook wel, naast het feit dat inderdaad dat team, dus de verschillende expertises bij elkaar kwamen, maar ook de patiënten een belangrijke rol hadden in dit hele speelveld van het ontwikkelen van nieuwe hiv-geneesmiddelen.
Henk Jan Out
Hoe merkte je dat?
Inez de Greef
Nou, ten eerste al, als je het hebt over de patient advocacy groepen, dus de patiënten die naar de FDA gaan en naar de EMA gaan, de geneesmiddelenautoriteiten in Amerika en Europa, ook op de deur bonsden bij de farmabedrijven met de vraag van, nou, jullie moeten sneller zijn met jullie ontwikkeling van geneesmiddelen. Dat is natuurlijk heel inspirerend. En ten tweede werkte daar ook een hiv-patiënt, die was geïnfecteerd als arts in Afrika. En het samenwerken met iemand die hiv heeft, dat geeft natuurlijk een motivatie, omdat je dan direct ziet waarvoor je geneesmiddelen ontwikkelt. Dat lijkt me inderdaad heel bijzonder. Ja, en dat zie je natuurlijk nu ook wel steeds meer. Ik denk dat elk biotechbedrijf tegenwoordig wel ook de contacten steeds meer zoekt met de patiëntgroepen. En dat de patiënt ook een grotere rol krijgt in het hele geneesmiddelontwikkelingsproces.
Henk Jan Out
Is dat belangrijk?
Inez de Greef
Ik denk het wel, ja. Uiteindelijk zie je ook bij het uitvoeren van de klinische studies dat de patiënt uiteindelijk degene is die het middel neemt, en ook kan bepalen of iets werkt, ja of nee. Het gaat niet alleen maar om het primaire eindpunt, bijvoorbeeld in oncologie wordt de tumor kleiner, maar ook kwaliteit van leven, andere aspecten die een belangrijke rol spelen. Dus ik denk dat de stem van de patiënt heel belangrijk is in het totale geneesmiddelontwikkelingsproces.
Henk Jan Out
En bij Tibotec was je over de gehele lengte van het geneesmiddelenontwikkelingsproces betrokken? Niet specifiek bij het vroege stuk?
Inez de Greef
Nee, uiteindelijk werd Tibotec verkocht aan Janssen Pharmaceutica, na de dose-findingstudies. Dus uiteindelijk dat het er heel goed uitzag. Dus dat ze wel richting registratie zouden gaan. Dus uiteindelijk echt vanaf het begin tot de verkoop aan Janssen Pharmaceutica.
Henk Jan Out
Want je bent later ook terechtgekomen bij Kinesis. Ook een CRO die zich ook met name richt op het vroege geneesmiddelenonderzoek. Want dat past ook denk ik heel erg bij je promotie, waarbij het heel veel gaat om farmacokinetiek, farmacodynamiek. Is dat je primaire interessegebied, dat vroege ontwikkelingswerk? Of ook het runnen van een grote clinical trial in fase 3? Vind je dat net zo opvindend?
Inez de Greef
Nou, ik denk dat het totaalontwikkelingsplan ik het meest interessant vind. Dus niet per se vroeg of niet per se laat. Maar hoe komt een strategie bij elkaar? Dus bij Kinesis werd ik eerst het hoofd van de klinische afdeling. Daarna werd ik operationeel directeur van dat bedrijf, dus toen kwam ook wel een beetje dat ondernemende gevoel naar voren. Uiteindelijk moet een bedrijf ook de goede mensen in dienst hebben. Je moet ook samen aan de strategie werken. Je moet ook samen aan de visie werken. En zeker bij een consultancybedrijf is het natuurlijk ook heel belangrijk van, nou, welke services bied je aan en hoe kun je de klant helpen. Dus ja, ook daar komen verschillende aspecten samen. Maar ik denk uiteindelijk, de basis is inderdaad dat de strategie, het plan wat je hebt om een bepaald geneesmiddel verder te ontwikkelen.
Henk Jan Out
In de Kinesis-tijd en misschien nu ook met 3D PharmXchange, wat voor soort klanten heb je dan? Mensen die zulke strategische inzichten zoeken, wat moet ik me daarbij voorstellen?
Inez de Greef
Ik kan het misschien vanuit 3D PharmXchange vertellen.
Henk Jan Out
Kinesis, daar ben je een poos geweest toen. 3D Pharm… 3D PharmXchange is het, ja. Elke keer vergis ik me in die naam. Ik vind het een heel lastige naam. Jullie moeten eens denken aan een andere naam die wat catchier is, volgens mij. Maar goed, 3D PharmXchange. Waarom heb je dat opgericht in 2010?
Inez de Greef
Ja, ik heb het opgericht met Ronald van der Geest en Lars Bastiaanse. Vanuit het idee dat multidisciplinaire drug development, dus het samenbrengen van de core competenties, dus het CMC, dus formuleringen maken, het opschalen van formuleringen, non-clinical
development, dus toxicologie, dus de veiligheidsaspecten, farmacologie, de translational aspecten, klinische ontwikkeling, dus het nadenken over wat voor soort studies moet je doen om zo slim mogelijk je geneesmiddelen te ontwikkelen en dan gaat het eerst over de first in human studies. Maar uiteindelijk ook over innovatieve klinische studiedesigns.
En natuurlijk regulatory affairs.
Henk Jan Out
Maar goed, dat soort bedrijven bestaan er toch al heel erg veel. Maar jullie zagen een gat in de markt?
Inez de Greef
Je hebt consultancybedrijven waar je die verschillende aspecten hebt. Maar om dat echt samen te brengen. Zodat je als één team samen met een projectleider kleine klanten kan helpen, dus kleine start-ups, academische bedrijven, maar ook biotech en pharma op die manier van dienst kan zijn. Die bestaan er toch niet zo heel veel, maar dat betekent niet dat er geen andere consultants zijn natuurlijk. Dus ik bedoel, je werkt ook samen vaak, maar echt dat strategische en het uitvoerende, dat was er niet en dat is er eigenlijk nog steeds niet. En het leuke daarvan is dat we voor heel veel verschillende projecten kunnen werken.
Henk Jan Out
Je zegt strategisch en uitvoerend. Dus het is niet alleen een intellectuele activiteit. Je doet het ook allemaal, begrijp ik?
Inez de Greef
Ja, een beetje de aannemer en de architect in één, zou ik zeggen. We besteden natuurlijk, of de klant of wij, besteden ook heel veel werk uit aan CMO’s of aan CRO’s. Maar uiteindelijk het denkwerk. Je moet het een beetje zien, als je bij een groot farmabedrijf hebt, heb je core teams waarbij nagedacht wordt over de uitvoer van het programma, maar die zelf ook echt hands-on bezig zijn. Dat is eigenlijk wat wij ook doen, maar dan voor heel veel verschillende projecten.
Henk Jan Out
En wat voor soort klanten moet ik dan denken? Zijn dat voornamelijk startups die expertise niet in huis hebben of ook voor grote bedrijven?
Inez de Greef
Ja, dat is heel verschillend.
Henk Jan Out
Academia?
Inez de Greef
Dat zijn die start-ups, dat zijn academia die wetenschap heel goed onder de knieën hebben, maar niet het volgstapje kunnen maken of daar wat support bij nodig hebben. Maar dat zijn ook grote biotechbedrijven of grote pharma bedrijven die bijvoorbeeld in Europa support nodig hebben. Of bijvoorbeeld voor een bepaalde expertise komen. Omdat ze die expertise net niet hebben. Het kan heel verschillend zijn. Dus wij werken nu met 30 mensen voor zo’n 70 verschillende klanten.
Henk Jan Out
Het gaat goed dus.
Inez de Greef
Het gaat heel erg goed. We bestaan 15 jaar.
Henk Jan Out
En je bent toch steeds aan het uitbreiden?
Inez de Greef
Ja, we hebben op dit moment vijf vacatures. Dus het gaat heel goed.
Henk Jan Out
Dus ze weten je te vinden.
Inez de Greef
Ja, zeker.
Henk Jan Out
Nog even die naam. 3D, drie-dimensionaal betekent vanuit verschillende gezichtspunten bekijken?
Inez de Greef
Nou, de 3D staat voor Dedicated Drug Development.
Henk Jan Out
Dedicated Drug Development. Ah, dat is duidelijk. Ja, oké. Ja, toen, drie jaar later, 2013, meen ik, ben je ook CEO geworden van Treeway. Kun je daar wat over vertellen? Hoe dat bedrijf ontstaan is?
Inez de Greef
Ja, 3D PharmXchange bestond toen een aantal jaar. En op een gegeven moment werd ik gebeld door Bernard Muller. En die vroeg, kun je een keer koffie komen drinken? Nou goed, dat heb ik gedaan. En uiteindelijk vertelde hij dus samen met, hij was met iemand anders, Robert-Jan Stuit. Dat zij waren gediagnostiseerd met ALS. een spiersziekte waarbij je gemiddeld genomen tussen twee tot vijf jaar na het diagnose aan overlijdt.
Henk Jan Out
Waarvoor nog geen therapie in bestaan.
Inez de Greef
Waarvoor geen therapie is. En zij vertelde, nou we hebben de diagnose ALS. En we hebben van jou gehoord. En kun je ons helpen? Nou goed, dat is natuurlijk een hele bijzondere vraag. Als er twee patiënten naar je toe komen met de vraag, wil je ons helpen?
Henk Jan Out
Hoe hadden ze van jou gehoord trouwens?
Inez de Greef
Via Daniel de Boer. Dus Daniel is de CEO van ProQR. Hij heeft ProQR opgericht omdat zijn zoon met cystic fibrosis was gediagnosticeerd. En zij hadden met Daniel een keer gesproken en die had gezegd, nou misschien moet je naar Inez gaan. Want Ines heeft verstand van geneesmiddelen ontwikkelen en die heeft verstand van ondernemen. Dus misschien is dat een goede combi. Nou het klikte. Heel erg. Dus in eerste instantie heb ik met hun nagedacht over nou ja, oké, je wil iets voor ALS, je wil een geneesmiddel ontwikkelen maar hoe zullen we dat nou gaan doen? Dus ook met mijn team, met Ronald, over nagedacht. En uiteindelijk, na drie maanden…
Henk Jan Out
Want met wat voor vragen kwamen ze specifiek? Was dat heel breed? Van, ja, ga nou eens een geneesmiddel voor ALS ontwikkelen of hadden zij iets speciaals voor ogen?
Inez de Greef
Nou goed, ze hadden zelf al veel contact met het ALS-centrum in Utrecht. Dat is echt een expertisecentrum. Daar hadden ze ook al een project samen mee opgezet. Dat is Project MINE, waarbij ze echt onderzoek deden naar de oorzaak van ALS. Want de oorzaak is in de meeste gevallen onbekend. In 10% van de gevallen is er een genetisch aspect, maar in 90% van de gevallen is het onbekend waardoor ALS ontwikkelt. Dat initiatief hadden ze allemaal. Ze hadden ook wel door dat echt therapie ontwikkelen, dus uiteindelijk: hoe zorg je ervoor dat ALS genezen wordt, dat dat niet binnen de universiteit gebeurde, of toen nog niet gebeurde. Dus we hadden wel het idee van, we moeten daar externe mensen bij halen. Nou goed, ze hadden ook al wel met andere mensen gesproken erover en toen kwamen ze dus bij mij. Dus eigenlijk was de vraag van: nou ja, wij willen graag dat er geneesmiddelen worden ontwikkeld tegen ALS. En kun jij ons helpen? Dat was…
Henk Jan Out
En zij brachten ook financiering met zich mee?
Inez de Greef
In de eerste periode wel. Dus Bernard is ondernemer in Rotterdam, dus in de eerste periode hadden zij wel financiering om mij te betalen en om de eerste onderzoeken te betalen. Maar uiteindelijk, na drie, vier jaar, hebben we ook vooral gezorgd dat er andere financiering kwam. Dus ik ben begonnen als CEO op dat moment, en we hebben een strategie ontwikkeld waarbij we zeiden: nou goed, de oorzaak van ALS is onbekend, maar misschien kunnen we een geneesmiddel ontwikkelen dat relatief snel op de markt kan komen, beschikbaar wordt voor patiënten, en dat de ziekte vertraagt. Dat leek ons dan op dat moment het hoogst haalbare doel.
Henk Jan Out
En hoe heb je dat aangepakt?
Inez de Greef
Nou, ik ben met Bernard ongeveer de hele wereld over gevlogen. Dat is heel interessant. We hebben heel veel contacten gelegd met onderzoeksgroepen, met andere bedrijven. En uiteindelijk hebben we een geneesmiddel gevonden dat in Japan al op de markt was tegen stroke.
Henk Jan Out
Een beroerte?
Inez de Greef
Een beroerte inderdaad. Maar wat in een studie door een Japanse professor getest was in ALS-patiënten, wat eigenlijk hele veelbelovende resultaten gaf. Dit middel is ook al eerder naar voren gekomen. Dus uiteindelijk hebben we een besluit genomen om dat product, of dat geneesmiddel, verder te ontwikkelen voor ALS-patiënten.
Henk Jan Out
En dat was dus al geregistreerd in Japan voor een andere indicatie?
Inez de Greef
Ja, niet in Europa. Het was ook niet in Amerika op de markt tegen geen enkele indicatie, maar in Japan dus wel. Maar het was op de markt als een infuus. Dus het werd gegeven in het ziekenhuis als mensen een beroerte hadden gehad. Het werd dan tien dagen lang, twee keer per dag, met een infuus gegeven. We hadden wel al gelijk door dat dat niet heel handig was voor ALS-patiënten, omdat ALS-patiënten natuurlijk langer leven, gelukkig, en ook het liefst in een thuissituatie een geneesmiddel willen nemen dat niet zoveel impact heeft. Dus het eerste wat we gedaan hebben, is iets ontwikkeld wat je via de mond in kan nemen, een vloeistof, omdat patiënten uiteindelijk ook wat meer moeite krijgen met slikken, en wat je uiteindelijk ook met een sondevoeding kan geven. Nou, dat hebben we ook gepatenteerd, die formulering. We hebben er heel veel werk aan besteed. En in de tussentijd hebben we ook het hele ontwikkelingsprogramma gedaan dat je moet doen om uiteindelijk in mensen te testen.
Henk Jan Out
Want dan heb je het eigenlijk over een andere farmaceutische formulering van een bekende stof. Daar komt je farmacokinetische achtergrond misschien weer om de hoek kijken?
Inez de Greef
Nou, ik kijk, ondertussen waren we met Treeway ook bezig met heel veel andere dingen. Dus ik was niet het hoofd van de ontwikkeling, dat was Ronald met het team. Dus misschien kun je zeggen dat ik natuurlijk van de zijlijn wel heel erg bij betrokken ben geweest, maar gelukkig werkten er veel andere mensen ook aan dit product. We waren ook met nieuwe geneesmiddelen bezig, nieuwe onderzoeken. Dus best wel een compleet verhaal wat we deden.
Henk Jan Out
Meer basaal onderzoek.
Inez de Greef
Ja, meer basaal onderzoek. Inderdaad, ook een licentiedeal gemaakt toen met Unicure voor gentherapie tegen ALS. Dus we hebben best wel veel aspecten bezig om uiteindelijk een pijplijn op te bouwen om geneesmiddelen tegen ALS op te zetten. Maar goed, over dat middel, dat noemden wij TW001, TW, Treeway. En Treeway staat voor Tree of Life and Pathway of Disease. En dan 1, ons eerste middel. Een beetje farmathermen natuurlijk. TW001, dat zijn we dus verder gaan ontwikkelen. Maar in Europa werd het wel als een nieuw geneesmiddel gezien, omdat het alleen in Japan op de markt was. Dus je moest wel alles doen wat je ook moet doen voor een nieuw chemical entity.
Henk Jan Out
En inmiddels was het ook voor ALS geregistreerd in Japan?
Inez de Greef
Nee, nog niet. Toen wij onze eerste first in human studies hadden gedaan, dus echt in gezonde vrijwilligers, in ALS-patiënten, hadden getest, toen kwam het ook op de markt tegen ALS in Japan, omdat het Japanse bedrijf ook wel door had van: hé, dit is toch wel interessant, het werkt. Zij hadden een fase 3-studie gedaan. In ALS is een W-ziekte, dus het komt niet vaak voor. Dus dat betekent meestal dat je ontwikkelingstraject korter is, minder patiënten. Dus zij hadden een fase 3-studie gedaan in 160 patiënten ongeveer, waar ze positieve resultaten uithaalden. Dus het vertraagde echt bij hen.
Henk Jan Out
Dus je wist ongeveer ook wat voor dosering je uit moest gaan komen?
Inez de Greef
Ja, ja, het is dus in ieder geval, zij hadden een bepaalde zeer maar zij hadden wel dat infuus gegeven dus het is uiteindelijk gaven zij een keer per dag een infuus de patiënten moesten dan naar het ziekenhuis toe en tien keer per maand werd het gegeven. Dus we wisten wel een beetje waar wij naartoe moesten dat hebben we ook meegenomen in onze ontwikkeling van onze onze formulering, hebben we met de FDA gepraat, met de EMA gepraat, ons fase 3-studie-design ontworpen. En daar…
Henk Jan Out
Hoe was dat met de FDA? Hoe was de atmosfeer? Die waren je heel erg voor dat er studies plaatsvonden in deze indicatie?
Inez de Greef
Ja, ontzettend.
Henk Jan Out
Dus daar voelde je de nodige steun?
Inez de Greef
Ja, zeker, zeker, tuurlijk. Ik vind het sowieso altijd heel fijn om met de EMA en de FDA te praten. Ik denk, er zitten heel veel mensen daar die veel expertise hebben. En zeker in dit geval. Heel erg meewerkend en meedenkend. Het was wel interessant om te zien dat er in dit geval een verschil was tussen de FDA en de EMA. De FDA was bij dit middel duidelijk gefocust op er is een high medical need, een hoge noodzaak om geneesmiddelen te ontwikkelen. En zij waren akkoord met een kleinere studie in ALS-patiënten dan de EMA. De EMA wilde een studie die langer duurde, twee keer zo lang, dus een jaar behandelen in plaats van een half jaar. En die wilde ook twee keer zoveel patiënten in de studie hebben om de veiligheid te onderzoeken. Dus er was wel duidelijk een verschil. Maar ik denk, allebei de autoriteiten waren meedenkend, wat positief is.
Henk Jan Out
Toch is dat bijzonder. Dat de registratieautoriteiten, die moeten uitgaan van de wetenschappelijke waarde van hun studie. Dat die zo kunnen verschillen in hun mening over wat je moet doen om die waarde van zo’n geneesmiddel aan te tonen.
Inez de Greef
Ja, maar goed, het zit ook wel op welke focus je legt, denk ik. Bij de een is het toch iets meer veiligheid en bij de ander moet je echt de effectiviteit aantonen. Kijk, ik geloof wel dat je alleen geneesmiddelen op de markt moet brengen die echt werken, want anders komt er een tsunami aan geneesmiddelen en dat is ook heel lastig om uiteindelijk de reimbursement, de vergoeding voor te krijgen en om uiteindelijk dan te onderzoeken
welk geneesmiddel werkt nu eigenlijk wel en niet. Het is een heel lastig veld, dat weten we allebei. We hebben al veel geneesmiddelen zien falen, gelukkig ook veel geneesmiddelen succesvol ontwikkeld zien worden. Maar ik vind het wel heel belangrijk dat er een goede effectiviteit uit de studie moet komen. Ik vind anders moet je het niet op de markt willen brengen.
Henk Jan Out
Dus de EMA met haar eis van een langdurige studie was eigenlijk best redelijk vond je?
Inez de Greef
Ik vond het redelijk ja, ik vond het ook redelijk. Het interessante was…
Henk Jan Out
Was dat veel langer dan wat ze in Japan gedaan hadden trouwens?
Inez de Greef
Nee, in Japan hadden ze 26 weken, dus een half jaar studie. En die studie in de Japanse patiënten is uiteindelijk ook door dat bedrijf in Amerika gebruikt om registratie te krijgen bij de FDA. Dat hebben ze ook gekregen. Dus dat middel kwam in 2018 op de markt in Amerika. Dus ja, nou goed, dat is aan de ene kant veelbelovend voor ons middel. Aan de andere kant was het ook wel lastig. Want ja, goed, investeerders die kijken ook naar wat is het businessmodel. En als in Amerika al een vergelijkbaar product op de markt is, dan worden de potentiële revenuen ook weer anders.
Henk Jan Out
En jullie hadden een licentie op die andere farmaceutische formulering om dat in Europa te gaan doen? Want je had natuurlijk ook kunnen kiezen voor het in, als het dan op de markt kwam in Amerika, om diezelfde infuusformulering ook te gebruiken in Europa.
Inez de Greef
Ja, dat had gekund, maar dit is ons eigen product. En een middel wat je kan drinken met dezelfde bloedspiegels, ja, is denk ik veel aantrekkelijker voor patiënten dan elke dag naar het ziekenhuis gaan voor een infuus. Dus wij gingen verder met ons middel. Maar het werd wel lastig om de financiering te vinden omdat, ja, uiteindelijk hadden we een ander bedrijf wat met hetzelfde middel bezig was.
Henk Jan Out
Want je moest uiteindelijk in Eu§ropa een studie van een jaar doen met hoeveel patiënten?
Inez de Greef
300 patiënten.
Henk Jan Out
300 ALS patiënten. Dat lijkt me inderdaad een hele klus om die bij elkaar te krijgen.
Inez de Greef
Het is niet heel moeilijk om ALS-patiënten te rekruteren, want er is niks. Er is één middel dat de ziekte met drie maanden vertraagt. En in Europa heb je de TRICALS, dat is eigenlijk waar alle ALS-centra in Europa zijn samengebracht. Dus er is een enorm goede community die ook hele goede klinische studies kunnen doen. Dus dat is het probleem niet. Bij ons was de financiering het probleem. We hadden alles ontwikkeld tot en met de laatste studie, maar toen hebben we in plaats van financiering van investeerders een farmapartij gevonden met wie we een licentiedeal hebben afgesproken. Dat was het bedrijf Ferrer, een Spaans bedrijf dat eigenlijk alle ontwikkelingskosten verder op zich nam en daar ook commerciële rechten voor kreeg.
Henk Jan Out
Hoe kwam het dat het zo lastig was om daar een investeerder voor te vinden? Je zou zeggen het is een belangrijke ziekte, er is een medical need, daar zijn de investeerders voor klaar.
Inez de Greef
Ja zeker. In principe is er voor ALS geld beschikbaar bij investeerders, dat zie je nu ook. En daar ben ik ook echt heel erg blij mee, dat er de afgelopen tien jaar best wel wat bedrijven bij zijn gekomen die ofwel volledig aan ALS werken, ofwel een van hun producten voor de indicatie ALS ontwikkelen. Dus je ziet wel een grote interesse daarin. Maar goed, het feit dat wij een middel hadden dat al op de markt was, dat maakte het toch wel lastig. Maar goed, een licentiedeal met een farmapartij die alles in huis heeft om een goede klinische studie te doen en verder te ontwikkelen, is natuurlijk minimaal net zo goed. Uiteindelijk is die klinische studie gestart in 2020 en die heeft tot december 2023 gelopen. En toen was die ook klaar. Dus uiteindelijk hebben we het hele programma af kunnen maken. Maar goed, toen was ik in januari 2024…
Henk Jan Out
Kun je een beetje een indicatie geven van hoeveel geld daar dan voor nodig is?
Inez de Greef
Ehm… Nou goed, Ferrer heeft dat gedaan. En zij zijn een familiebedrijf. Maar goed, je kunt je natuurlijk wel voorstellen dat de totale ontwikkeling in de tientallen miljoenen heeft gelopen. Maar geen vijftig heeft gehaald. Dus uiteindelijk valt het wel mee, denk ik. Want wat de ontwikkelkosten totaal zijn geweest.
Henk Jan Out
Bij de rare diseases zijn er relatief weinig patiënten. Dus de kosten voor trials zijn relatief laag of generaliseer ik nou te veel?
Inez de Greef
Nou ja, ons totaaltraject is onder de 50 miljoen totaal gebleven, inclusief alle fase 3-studies en alles wat wij hebben gedaan. Dus dat is minder dan de honderden miljoenen die andere indicaties kosten. Natuurlijk, als je minder patiënten hebt, dan zijn de kosten over het algemeen lager. Maar per patiënt zijn de kosten denk ik wel iets hoger.
Henk Jan Out
En hier dat je natuurlijk het voordeel dat je een goed netwerk had van van universiteiten die makkelijk patiënten konden rekruteren.
Inez de Greef
En de ALS-wereld is een hele fijne wereld om mee te werken.
Henk Jan Out
Hadden jullie veel contacten met ALS patiënten zelf?
Inez de Greef
Ja, zeker. Nou, natuurlijk Bernard en Robbert-Jan, die direct betrokken waren bij ons bedrijf. Garmt heb ik nog niet genoemd. Die kwam een jaar nadat we Treeway hadden. Hij is toen ook gediagnosticeerd met ALS. Hij is helaas overleden. En met hem hebben we een investeringsfonds opgezet om eigenlijk andere start-ups te financieren. Nou goed, dat hebben we dus samen met Garmt en anderen opgezet. En uiteindelijk is dat wel onafhankelijk geworden, want ja, anders komt er een competitie tussen Treeway en andere bedrijven. Dus dat is niet meer bij mij, dat wordt gerund door iemand anders. Ja, en dan hebben we ook een patiëntenvereniging opgezet, juist om die communicatie met de patiënten groot te houden. Die zijn hier ook wel eens op het Pivot Park geweest, om te kijken van: wat doen jullie nu eigenlijk?
Henk Jan Out
Ja, en goed, fase drie hebben jullie helemaal gedaan.
Inez de Greef
Ja, Ferrer heeft die uitgevoerd, onze partner. En we hadden het registratiedossier al helemaal klaar liggen. Maar we waren natuurlijk aan het wachten op de laatste resultaten. Toen was ik in Amerika en toen kreeg ik een telefoontje dat de resultaten binnen waren, maar dat deze resultaten minder goed waren dan verwacht. Ik was op dat moment precies in gesprek op JP Morgan, een grote farmaceutische business development conferentie in Amerika, in San Francisco, waar eigenlijk alle partijen samenkomen om te overleggen en business te doen. Ik was net in gesprek met een Amerikaanse partij die ook geïnteresseerd was in ons product, om het op de markt te brengen in Amerika voor ALS-patiënten. Dan kreeg ik dus het telefoontje dat onze studie gefaald was. Dat uiteindelijk geen klinische effectiviteit werd aangetoond in de patiënten die TW001 hadden ontvangen ten opzichte van de placebogroep – de personen die het nepmiddel kregen, simpel gezegd. Dus ja, dat was wel een enorme schok.
Henk Jan Out
Ja, dat kan ik me voorstellen.
Inez de Greef
Ja, dus nou ja, je hebt altijd eerst de neiging van: hé, dat kan niet en hoe kan dat nou? En ja, uiteindelijk komt ook wel natuurlijk het besef dat dit ook part of the deal is. Dat uiteindelijk je daarom ook fase 3-studies doet: om aan te tonen dat het middel echt werkt zoals jij denkt dat het gegeven moet worden.
Henk Jan Out
Het was niet zo dat in de halfjaarsdata beter waren dan de helejaarsdata?
Inez de Greef
Je bedoelt in vergelijking met de Japanse studie?
Henk Jan Out
Ja, omdat in Japan en Amerika hadden we dat op een halfjaarsdata geregistreerd. Maar jij zegt eigenlijk moet je langer kijken. En dan kijk je langer en dan zie je geen verschil. Maar was dat verschil er wel na 26 weken?
Inez de Greef
Nee, ja, een hele goede vraag. Nou, we hebben de data allemaal echt binnenstebuiten gekeerd. En alles eraan gedaan om te kijken van ja, zien we wel een bepaald effect. Het belangrijkste effect is wat we zien. Is dat onze patiënten het gewoon zonder middel ook al relatief goed deden. Dus ik denk uiteindelijk is de kwaliteit van leven in de afgelopen jaren behoorlijk verbeterd toch wel. Dus de patiënten sowieso al een beter leven hebben, nou ja, dat hoop ik, een beter leven hebben dan misschien tien jaar geleden en daardoor wat langer leven. Dat is het enige wat we zagen. Dus dat ons middel het net zo goed deed als hun actieve groep, dat zie je wel. Maar ons placebo deed het net zo goed. Dus, dat, ja daar dus geen verschil. Helaas.
Henk Jan Out
Maar dat, ja, dat moet inderdaad enorm teleurstellend zijn geweest. Vooral in de eerste plaats, denk ik, voor de patiënten, maar natuurlijk ook voor jullie als bedrijf.
Inez de Greef
Ja, zeker. Toch tien jaar gewerkt. Maar ja, voor de patiënt natuurlijk. Het is ontzettend teleurstellend, en ook ongelooflijk. En ook heel veel warme reacties gehad, wel. Maar ja, voor de patiënt in Europa is nu wel de situatie dat hetzelfde middel in Amerika en in Japan en andere landen op de markt is, maar in Europa niet. En ja, voor een reden, want je moet een goede studie hebben. Maar het is natuurlijk wel heel lastig en ingewikkeld.
Henk Jan Out
Ja, goed. Ja, we hoeven daar niet verder lang bij stil te staan. Het is toch, denk ik, ook wel weer goed voor iedereen – ook voor de luisteraars – om te realiseren dat biotech is niet allemaal gegarandeerd succes. Dit soort failures heb je nou eenmaal. 40, 50 procent van alle fase 3-studies die falen. En het is goed dat we ons blijven realiseren dat dat eenmaal part of the deal is, zoals je zelf al aangaf. Succes is niet gegarandeerd. En nu? Hoe zie je in zijn algemeenheid de toekomst van onderzoek naar ALS? Zie je ooit een mogelijkheid dat daar inderdaad een middel voor gaat komen dat echt gaat werken?
Inez de Greef
Ja, zeker. Natuurlijk.
Henk Jan Out
Ja, je bent zo’n optimist.
Inez de Greef
Ja, tuurlijk. En nu, we zijn ook benaderd in die tussentijd door de Alzheimer Drug Discovery Foundation, een filantropische venture die heel geïnteresseerd was in ons middel om te testen in Alzheimer patiënten. Dus we hebben nu een klinische studie in Alzheimer patiënten, ook geen makkelijke indicatie natuurlijk, maar ik ben wel heel nieuwsgierig naar de uitkomsten van die studie. Daar zijn we in de afrondende fase, de patiënten behandeld in Nederland en Kroatië. Dus dat over dat middel TW001. En nu voor de ALS patiënt, maar zoals ik al zei, er zijn echt wel heel veel nieuwe ontwikkelingen de afgelopen tien jaar geweest, waar op basis daarvan ook nieuwe bedrijven zijn gestart. Dus in Nederland heb je bijvoorbeeld Unicure die aan een middel werkt, Factory die aan een middel werkt. In België is toevallig vorige week Augustine Therapeutics gefund met 70 miljoen euro, dus een hoop geld om hun producten naar de klinische fase te brengen.
Henk Jan Out
Dat is meer basaal onderzoek of zijn dat echt klinische kandidaten?
Inez de Greef
Nee, het zijn allemaal, eigenlijk al die voorbeelden die ik nu geef, en er zijn er nu nog veel meer van, er zijn allemaal wel bedrijven die hun producten echt naar de kliniek willen brengen. Dus dat is het positieve ervan. Het minder positieve is ook wel dat vorig jaar, naast TW001, ook andere klinische studies in fase 2 of 3 gefaald zijn, waardoor uiteindelijk die ontwikkelingen ook weer gestopt zijn. Dus ik ben positief over de nieuwe ontwikkelingen maar ik ben natuurlijk ook nog wel verdrietig in de zin van dat er voor deze generatie ALS-patiënten niets is.
Henk Jan Out
Hoe komt dat dan, op het vervolg? Omdat we niet weten hoe de ziekte ontstaat? Want wat is de oorzaak dat dat zo lastig is, nu iets voor te vinden?
Inez de Greef
Nou, ik denk de belangrijkste reden is toch wel dat het een multifactoriële ziekte is, dus verschillende ziekteprocessen spelen tegelijkertijd een rol. Waarbij de mens over het algemeen heel flexibel is en zich toch wel weer aan nieuwe situaties kan aanpassen, maar in dat geval van de ziekte, dat als je misschien één ding onderdrukt – en wat niet per se de diepste oorzaak is van ALS – dat ja, dat uiteindelijk de andere factoren te grote rol spelen om echt in de mens een effect aan te tonen. Er is nu wel één middel goedgekeurd, recent, Tofacent van Biogen, wat goede resultaten heeft gegeven in de ALS, maar dat werkt eigenlijk alleen maar specifiek voor één specifieke mutatie in patiënten. Dus er is wel hoop.
Henk Jan Out
Dus in de toekomst zal je misschien meer trials gaan zien die echt in subsets van patiëntengroepen specifiek gedaan worden?
Inez de Greef
Ja, nou ja, wat ik net al zei in het begin, bij mijn consultancybedrijf 3D PharmXchange – toch eigenlijk wel een makkelijke naam – dat we nu best wel veel focus hebben op het ontwikkelen van innovatieve studiedesigns, waarbij je eigenlijk ook gaat kijken naar: als we eerst starten met een kleine groep patiënten, te onderzoeken wat er precies gebeurt en ook om te kijken welke populatie nou het meest geschikt is om verder te onderzoeken, in plaats van hele grote studies te doen en uiteindelijk erachter te komen dat het net niet werkt. En dat heeft natuurlijk niet alleen te maken met de populatie patiënten – dus de patiëntengroep – maar ook te maken met de eindpunten die je kiest, maar ook met de dosering die je kiest. Er zijn zoveel verschillende factoren die maken of een studie succesvol is. Dat heeft natuurlijk niet altijd te maken met het feit of het geneesmiddel wel of niet werkt. Je moet ook een goede studie doen. En dat is natuurlijk ook wel, nou ja, als je met de wetenschap van nu terugkijkt naar vele klinische studies, ook een probleem geweest dat de dosering niet goed is gekozen, of dat er toch net dingen zijn die misschien nu anders zouden worden gedaan. En dat houdt de mensen ook nieuwsgierig.
Henk Jan Out
Het medicijn werkt wel, maar we hebben dat gewoon niet goed uitgezocht.
Inez de Greef
Dat kan, dat kan ja.
Henk Jan Out
Je bent echt een ondernemer hè? Hoe komt dat? Was dat thuis ook al zo?
Inez de Greef
Nee helemaal niet. Ik wist ook niet dat ik ondernemer was of zou worden.
Henk Jan Out
Wat vind je daar zo leuk aan?
Inez de Greef
Toch wel het initiatief nemen, en toch wel met verschillende mensen nieuwe dingen doen. Dus ik ben eigenlijk alleen maar ondernemer in het geneesmiddelontwikkelingsgebied. Dus 3D PharmXchange is mijn eerste bedrijf, en Treeway ben ik dan naast de CEO ook aandeelhouder van. Dan heb ik ook met Ronald nog wat andere start-ups, ook een beetje met het idee van: soms is er gewoon een goed idee in geneesmiddelontwikkeling. Dus we hebben ook Onicor opgezet. Dat is dan een bedrijf wat geneesmiddelen ontwikkelt tegen nagelschimmels. Dus echt wel totaal iets anders. Maar Ronald had een idee, die had een nagelschimmel – sorry Ronald – en die had ervaring in drug delivery. En nou ja, oké, alles kwam een beetje samen. En hij zei: “Ja, ik heb een idee.” En ik zei: “Nou, laten we testen.” En het werkte. En toen hebben we dus dat bedrijf opgezet. Dat loopt best wel goed eigenlijk. Dus het is echt nog een kleine start-up, maar goed, we hebben wel al een eerste product en een CE-markering. Dus ja, dat houdt me wel blij. Maar ik vind het vooral heel leuk om mensen te motiveren, en als ik daar als ondernemer, of als leider of in een adviserende rol een bijdrage aan kan dragen, dan maakt mij dat het meest gelukkig.
Henk Jan Out
Goed. Dat is het team aspect. Maar je moet natuurlijk wel uiteindelijk een investering doen. Je moet geld erin verdienen. Je moet ook wel een beetje een commerciële focus hebben, toch?
Inez de Greef
Ja, maar uiteindelijk komt bij geneesmiddelontwikkeling dat ook allemaal samen: de uitdaging, omdat geneesmiddelontwikkeling moeilijk is, het team en de businesskant. Dat zijn toch de zaken die samenkomen, en samen een strategische visie hebben op zulke soort aspecten is belangrijk. Dus ik haal daar heel veel plezier uit. En ja, dat is op zich, tot op zekere hoogte, succesvol geweest tot nu toe, ondanks het feit dat ons middel dus gefaald is, wat heel verdrietig is.
Henk Jan Out
Ja, ga je nu verder met specifiek met ALS?
Inez de Greef
Nou, ik hoop wel dat we toch nog wel weer iets kunnen, want we hebben natuurlijk heel veel ervaring opgebouwd in ALS. En uiteindelijk zit de patiënt nog steeds te wachten, ondanks het feit dat er best wel veel nieuwe bedrijven zijn ontstaan, maar dat moet ook maar blijken dat het lukt. Maar goed, we zijn ook bezig met Alzheimer, en neurologische ziektes in het algemeen zijn natuurlijk heel interessant.
Henk Jan Out
Er komt ook steeds meer geld voor beschikbaar. Daar ging eerder ook deze podcast met René Kuiten over.
Inez de Greef
Het dementie-fonds natuurlijk.
Henk Jan Out
Precies. Er komt wel steeds meer geld voor CNS ziekten. Waar heel veel geld in het verleden ging naar oncologie, en nog steeds wel. Maar nu ook zie je dat CNS toch wel, ook gezien de maatschappelijke belangen — Parkinson, Alzheimer, ALS enzovoorts — dat je ziet dat daar meer interesse van investeerders voor komt.
Inez de Greef
Ja, dat is alleen maar goed natuurlijk. Zeker CNS, niet alleen de neurodegeneratieve ziektes, dus Alzheimer, ALS, Parkinson, maar ook de algemene dementie, maar ook schizofrenie of depressie. Dat is natuurlijk ook een groot probleem in de wereld en als we daar iets aan kunnen doen, dan wordt de wereld ook weer een beetje blijer.
Henk Jan Out
Zeggen met al die start-ups en met het 3D PharmXchange onder je hoede, heb je nog tijd voor je voor voor hobby’s?
Inez de Greef
Nou zeker!
Henk Jan Out
Oké, wat zijn dat zo?
Inez de Greef
Uiteindelijk is het ook gewoon een baan. Nou ik heb een gezin, ik woon in Liemt in Brabant in een boerderij. Mijn gezin bestaat uit mijn man, ook in de farma. Die ken je ook. En drie dochters van 16, 17 bijna 18 en 19, en we hadden natuurlijk de afgelopen…
Henk Jan Out
Dat zijn er vier volgens mij….
Inez de Greef
16 en dan 17, bijna 18. Dat is het één. En dan 19. Drie dochters. Dat kost natuurlijk, nou dat kost natuurlijk niet veel tijd: daar geef ik graag al mijn tijd aan. En als dat dan nog tijd over is, dan wandel ik graag. Ik lees heel graag. Ik heb ook een mini-bieb in Liemte. Dat vind ik ook heel erg leuk om bij te houden.
Henk Jan Out
Er zijn allemaal ingewikkelde farmacokinetische boeken in, of niet?
Inez de Greef
Zeker, nee. Ik probeer het heel divers te houden, zodat iedereen daar iets uit kan halen. Maar zeker geen farmacokinetische boeken. Ik praat thuis eigenlijk maar weinig over werk.
Henk Jan Out
Nee, want wat jou echt genoot, is het ook heel erg in de vroege geneesmiddelontwikkeling.
Inez de Greef
Ja, hij leed steeds vooral. De Keytruda, die kent iedereen natuurlijk, heeft die veel aangewerkt. Ook asenapine bij Organon toen nog, maar die zit hier ook bij Pivot Park
inderdaad. Maar wij praten eigenlijk niet over werk thuis.
Henk Jan Out
Nee, verstandig lijkt mij.
Inez de Greef
Genoeg andere dingen.
Henk Jan Out
Ja, zeg Inez, ik vond het ontzettend leuk dat je hier geweest bent. Ik vond het een mooi gesprek. Laten we hopen dat inderdaad de investeringen in ALS door blijven gaan en dat er een succesvol middel daar ooit gevonden wordt. En u, waar u ook bent, bedankt voor dat luisteren en graag tot de volgende keer. Dag!
Dit was Leaders in Life Sciences, dankjewel voor het luisteren. Vond je iets van deze aflevering? Wij ontvangen graag jouw feedback. Wat houdt bijvoorbeeld jou bezig en over wie wil je meer horen? Laat het weten via een Apple of een Google review of stuur een berichtje via social media of natuurlijk gewoon per mail. Onze waardering is groot. Tot slot, nog dank aan onze partners. Dat zijn Pivot Park, Pedersen & Partners en Johnson & Johnson Innovative Medicine.
Recente reacties